Как лечить болезнь миелодиспластический синдром

Миелодиспластическим синдромом называют группу гетерогенных клональных заболеваний крови, объединенных следующими признаками: неэффективный гемопоэз, периферическая цитопения, дисплазия в одном или более ростке кроветворения с высоким потенциалом трансформации в острый миелоидный лейкоз.

Общие сведения

Миелодиспластический синдром – группа заболеваний и состояний с нарушениями миелоидного кроветворения и высоким риском развития острого лейкоза. Вероятность развития увеличивается с возрастом, в 80% случаев данный синдром диагностируется у людей старше 60 лет. Мужчины страдают несколько чаще женщин. У детей миелодиспластический синдром практически не встречается. В последние десятилетия гематологи отмечают увеличение заболеваемости среди лиц трудоспособного возраста. Предполагается, что причиной «омоложения» болезни могло стать существенное ухудшение экологической обстановки.

До недавнего времени лечение миелодиспластического синдрома было только симптоматическим. Сегодня специалисты разрабатывают новые методы терапии, однако эффективное лечение этой группы болезней все еще остается одной из самых сложных проблем современной гематологии. Пока прогноз при миелодиспластическом синдроме, в основном, зависит от особенностей течения болезни, наличия или отсутствия осложнений. Лечение осуществляют специалисты в сфере онкологии и гематологии.

Золотой стандарт диагностики

Диагностика — наука весьма неточная. И, хотя комплекс всех вышеперечисленных методов считается на сегодняшний день исчерпывающим и достаточным, из-за возрастного фактора (детей с синдромом практически нет, большинство пациентов уже перешагнули 60-летний рубеж) его реализация сопряжена с немалыми трудностями. И дело тут не столько в высокой травматичности процедур, сколько в естественных возрастных изменениях. Потому постановка правильного диагноза — задача нетривиальная и достаточно сложная.

Золотой стандарт диагностики
Золотой стандарт диагностики
Золотой стандарт диагностики
Золотой стандарт диагностики

Некоторые заболевания и патологии (список приведен ниже) могут иметь сходные симптомы, потому следует помнить о том, что диагностика должна быть дифференциальной:

Золотой стандарт диагностики
Золотой стандарт диагностики
Золотой стандарт диагностики
Золотой стандарт диагностики
  • различные гемобластозы (эритремия, ОМЛ — острый миелобластный лейкоз, истинная полицитемия);
  • злокачественные лимфомы различной этиологии;
  • некоторые аутоиммунные заболевания (прогноз сам по себе неблагоприятный);
  • токсические поражения организма;
  • миелодепрессивный синдром;
  • ВИЧ (если лечение высокоактивными антиретровирусными препаратами не проводилось);
  • нарушения белкового обмена;
  • хронические заболевания печени;
  • гликогенозы.
Золотой стандарт диагностики
Золотой стандарт диагностики
Золотой стандарт диагностики
Золотой стандарт диагностики

Причины

Клетки крови синтезируются и созревают главным образом в костном мозге (этот процесс называется миелопоэзом, а ткань, в которой он происходит, называется миелоидной), затем, выполнив свою функцию и состарившись, уничтожаются селезенкой, а на их место приходят новые. При миелодиспластическом синдроме костный мозг теряет способность к воспроизводству клеток крови (всех – эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов или только некоторых) в необходимом организму количестве, в кровь попадают незрелые клетки (бласты), в результате чего она хуже выполняет свои функции. Это проявляется характерной для МДС симптоматикой. Примерно в 30% случаев процесс миелопоэза становится со временем полностью бесконтрольным, количество бластных форм кровяных клеток увеличивается, вытесняя нормальные, зрелые клетки. Когда количество бластов в крови превышает 20% (ранее пороговым значением было 30%), ставится диагноз острого миелоидного лейкоза.

В зависимости от того, известна ли причина нарушения функции костного мозга, или нет, МДС делится на первичный, или идиопатический, и вторичный. Вторичный возникает в результате угнетения костномозговой функции после химиотерапевтического или лучевого воздействия. Такое воздействие обычно является частью противоопухолевой терапии, т. е. проводится по поводу какого-либо вида рака. В этом случае МДС можно рассматривать как осложнение.

Читайте также:  Болезнь Гоше – что это такое и как лечить?

Первичный, или идиопатический МДС возникает спонтанно, без какой-либо предшествующей патологии и по неизвестной причине. Возможно, предрасполагающим фактором является генетический, поскольку при некоторых видах синдрома обнаруживаются хромосомные изменения.

Факторами, способствующими развитию МДС, являются:

  • курение;
  • контакт с канцерогенными химическими веществами (пестициды, гербициды, бензол);
  • воздействие ионизирующей радиации;
  • пожилой возраст.

Лечение

В 1997 году была разработана специальная шкала, называемая шкалой IPSS (International Scoring Prognostic System, Международная шкала оценки прогноза), разделяющая пациентов на группы риска. В соответствии с определенной группой риска выбирается лечебная тактика, и, что следует из названия, оценивается прогноз.

Баллы присваиваются с учетом трех факторов:

  • количество бластных форм;
  • количество пораженных кроветворных ростков;
  • цитогенетическая категория.

Сумма баллов позволяет отнести пациента к той или иной группе риска:

Переход в острый миелоидный лейкоз у 23% пациентов (годы)

Медиана выживаемости (годы)

% пациентов

Промежуточный 1

Промежуточный 2

Метод лечения зависит от категории риска, состояния и возраста пациента. При бессимптомном течении МДС пациентам, относящимся к группе низкого или промежуточного риска, терапия может не назначаться, требуется лишь динамическое наблюдение.

Лечение

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Это единственный радикальный, т. е. позволяющий добиться выздоровления, метод лечения МДС. Он показан пациентам, отнесенным к группе со 2 промежуточным и высоким риском, а также пациентам с 1 промежуточным риском с повышенным процентом бластов или неблагоприятными цитогенетическими признаками. Возраст пациентов – преимущественно до 60 лет (этот критерий пересматривается в связи с усовершенствованием метода, в качестве кандидатов на трансплантацию рассматриваются пациенты и более старшего возраста). Аллогенная трансплантация предполагает наличие идентичного донора.

Другие методы лечения

Кроме трансплантации стволовых клеток, могут применяться:

  1. Интенсивная индукционная терапия. Показана пациентам до 70 лет, относящимся к группе с высоким риском без неблагоприяных цитогенетических изменений в хорошем функциональном состоянии без сопутствующей патологии, с количеством бластов ≥10 %.
  2. Терапия Азатидином. Показана пациентам из групп со 2 промежуточным и высоким риском, не подходящим для аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, а также пациентам с симптоматикой из группы низкого и 1 промежуточного риска. Лечение проводится до прогрессирования заболевания или проявлений токсичности.
  3. Терапия Леналидомидом – показана при синдроме 5q–.
  4. Комбинированная иммуносупрессивная терапия (антимоноцитарный глобулин + Циклоспорин) показана пациентам моложе 60 лет с нормальным кариотипом и содержанием бластов

    Используются и другие режимы лечения.

Когда назначают лекарство

Доктором прописывается медикамент, при постановке диагноза:

  • варикозное расширение вен;
  • астма бронхов или неизлечимость легких;
  • посттромботический синдром;
  • нарушение кровоснабжения мозга или в сосудах глаз.

Прописывается лекарство и от многих других болезней, в частности при сахарном диабете, трофической язве и в случаях заражения крови. Показаниями к применению является радикулит, остеохондроз. Он эффективен при атеросклерозе сосудов позвоночника, спинномозговом инсульте.

Средство поможет избавиться от перемежающейся хромоты, снижения слуха. Его выписывает врач, когда диагноз энцефалопатия, болезнь Рейно и облитерирующий эндартериит. Доктора прописывают препарат с целью профилактики осложнений при мочекаменной болезни. Дозировка назначается врачом каждому пациенту индивидуально.

В каких случаях препарат необходим беременным

Особые требования предъявляются состоянию здоровья и самочувствию будущей матери в ходе вынашивания ребенка. Никто не застрахован от непредвиденных ситуаций. Прием лекарств в этом положении для женщины значительно ограничен. Оправданное беспокойство вызывает назначение пентоксифиллина беременным.

Самым опасным осложнением считается ФПН – фетоплацентарная недостаточность, которая возникает в результате ухудшения кровообращения между матерью, плодом и плацентой. Эта проблема может иметь острую или хроническую форму. В любом случае это нежелательно, так как может угрожать задержкой в развитии ребенка или выкидышем. Несмотря на то, что инструкция формально запрещает применение Пентоксифиллина при беременности, доктор по жизненно важным показателям для пациентки, может его прописать.

Благодаря препарату кровь приобретает большую текучесть, что облегчает ее продвижение по сосудам. В связи с этим плацента будет больше получать кислорода, что минимализирует негативные риски. Микроциркуляция крови значительно улучшится, что положительно скажется на здоровье младенца. Расширение сосудов позволит решить вышеозначенную проблему.

Прием этого медикамента требует тщательного наблюдения за состоянием здоровья будущей матери. Следует учитывать срок беременности. Назначение Пентоксифиллина не рекомендовано ранее 20 недель, так как к этому сроку формируются органы малыша. Если врач назначает это лекарство, то подходящей формой считается пентоксифиллин внутривенно капельно. Это обусловлено тем, что она действует более мягко. Если такой препарат прописан врачом, не следует паниковать. Его действие более эффективно скажется на здоровье ребенка, чем не своевременно принятые меры.

Рак крови и МДС синдром

МДС синдром и рак крови имеют тесную взаимосвязь. Болезнь в запущенной стадии зачастую приводит к преобразованию здоровых клеток.

Но возникновение ракового заболевания происходит не во всех случаях.

Рак крови диагностируется только тогда, когда миелодиспластический синдром является вторичным заболеванием. Причиной мутации клеток становятся активные вещества препаратов, которые используются для проведения химиотерапии. При этом болезнь проходит в острой форме и почти не поддается медикаментозному лечению.

Таргетная терапия

При секвентировании генома ( et al., 2012), было показано, что идентичные соматические мутации выявлены в клетках костного мозга при ОМЛ, развившегося из МДС, и в клетках костного мозга у тех же пациентов при предшествующем заборе в фазе МДС. Была выявлена клональность в 85-90% нефракционированных клеток костного мозга этих пациентов как в фазе МДС, так и в фазе острого миелоидног лейкоза, независимо от количества бластов.

Секвентирование генома выявило, что количество опухолевых клеток костного мозга не различалось при МДС и вторичном ОМЛ; поэтому можно считать, что МДС такой же клональный, как и вторичный ОМЛ, даже при нулевом уровне миелобластов. Изначальный мутантный клон предсуществующего МДС присутствует и при вторичном ОМЛ, хотя в некоторых случаях он дополняется дочерними субклонами.

Вследствие приобретения новых мутаций в процессе эволюции субклоны содержат повышенное количество мутаций. Эти данные показывают, что клетки миелоидной линии (незрелые клетки-предшественницы эритроцитов, гранулоцитов, моноцитов, мегакариоцитов) являются клональными у пациентов с МДС на любой стадии, не только после трансформации в ОМЛ.

Таргетная терапия

Согласно современной модели концепции патофизиологии миелодисплазии (M. Cazzola et al, 2013), появление основных ведущих мутаций в незрелых гемопоэтических клетках ведет к повышенному их самовосстановлению. Мутации, типично вовлекающие гены сплайсинга РНК или метилирования ДНК, дают клеткам селективное преимущество и определяют локальную клональную экспансию.

Имея клональное преимущество, мутированные гемопоэтические стволовые клетки активно мигрируют и прогрессивно заселяют другие зоны костного мозга, приобретая полное клональное доминирование в организме. Клональные клетки в дальнейшем приобретают множество основных и сопутствующих мутаций, усиливающих клональную пролиферацию.

В конечном итоге клетки костного мозга, происходящие из клона, имеют изначальные ведущие мутации плюс дополнительные мутации. Сопутствующие мутации могут иметь или не иметь отношение к развитию клиники заболевания, но являются причиной аномальных дифференцировки/созревания клональных гемопоэтических прогениторов и прекурсоров.

Нарушение пролиферации и/или дефектного созревания и/или избыточного апоптоза более часто ведут к дисплазии, неэффективному гемопоэзу и цитопении в периферической крови; однако при мутации некоторых ведущих генов может наблюдаться лейкоцитоз или тромбоцитоз.

Приобретение клональными клетками субклональных ведущих мутаций типично вовлекает гены модификации хроматина, регуляции транскрипции или сигнальной трансдукции, вызывая образование субклонов гемопоэтических стволовых клеток с дальнейшим нарушением способности к дифференцированию и созреванию.

В результате количество бластов прогрессивно нарастает, что ведет к развитию ОМЛ. При этом нет моноклональности в строгом смысле слова, но наличие мозаицизма клона/генома характеризует различные наборы соматических мутаций (концепция внутриклональной или внутриопухолевой гетерогенности). Авторы исследовали достоверность сочетания пар мутантных генов с менее чем четырьмя мутациями с прогностической группой у пациентов с МДС. Данные в табл. 32.

Таргетная терапия

Таблица 32. Сочетание пар мутантных генов и прогностические группы при МДС

В приводимой ниже схеме (рис. 25) представлено сочетание отдельных мутантных генов и групп генов при МДС. Представлены ведущие гены, группы генов и значимость их мутаций при определении цитогенетических групп риска (благоприятная, промежуточная, неблагоприятная).

Рис. 25. Взаимосвязь мутантных генов и прогностических групп при МДС

Жалобы и анамнез

При МДС специфических жалоб не существует. Наиболее часто поводом для обращения являются анемические жалобы (слабость, утомляемость, снижение толерантности к физическим нагрузкам), реже геморрагический синдром и инфекционные осложнения, продолжительность анамнеза от 1 месяца до нескольких лет [1,2,3,4,5].

При сборе анамнеза необходимо обращать внимание на время появления первых жалоб, динамику развития заболевания, наличие сопутствующей патологии, профессиональные вредности и условия жизни больного, ранее проводимую терапию по поводу других заболеваний, особенной онкогематологический , аутоиммунных и др.

Причины миелодиспластического синдрома

Зачастую специалистам, диагностировавшим миелодиспластический синдром (МДС), не удается установить конкретную причину возникновения патологии. При этом они всегда стараются выявить первопричину болезни. В зависимости от этого фактора принято выделять две формы миелодиспластического синдрома:

  1. Идиопатический (первичный) – в большинстве случаев развивается без видимой причины, при отсутствии предпосылок.
  2. Вторичный – является результатом присутствия других патологий (лимфома, лимфогранулематоз). В отдельных случаях патология может провоцироваться проводимыми накануне лучевой или химиотерапией.

Проводимый онкологами ряд исследований доказал повышенную вероятность развития МДС у людей с генетическими аномалиями:

Причины миелодиспластического синдрома
  • нейрофиброматозом;
  • анемией Фанкони.

Первичный миелодиспластический синдром

Диагноз МДС первичной формы составляет 80–90 % всех случаев миелодиспластического синдрома. Этот тип патологии чаще регистрируется у пациентов зрелого возраста, пожилых людей после 60 лет. Однозначно назвать причины развития патологии медикам не удается. Одновременно с этим они выделяют ряд факторов, повышающих риск развития МДС в разы. Среди таковых:

  • курение;
  • проживание в зонах с повышенным радиоактивным фоном;
  • вредные условия труда (постоянный контакт с нефтепродуктами, ядохимикатами);
  • врожденные патологии (болезнь Дауна, синдром Фанкони).

Вторичный миелодиспластический синдром

Причины миелодиспластического синдрома

Вторичный МДС встречается в 10–20 % случаев заболевания. Возникает патология в любом возрасте. Частой причиной врачи называют побочный эффект от проводимой химиотерапии и радиоволнового лечения. Кроме того, спровоцировать изменения в картине крови способны некоторые лекарственные препараты:

  • Циклофосфамид;
  • ингибиторы топоизомеразы (Топотекан, Иринотекан).