Возможно, цитотоксические Т-лимфоциты являются ключом к долголетию

Основным процессом дифференцировки В-лимфоцитов является формирование антигенраспознающего В-клеточного рецептора!

Как найти «границу» Т-клеточного иммунного ответа

В своей работе ученые опираются на единственное на сегодняшний день длительное проспективное наблюдение за людьми с Т-клеточным иммунитетом, результаты которого представила британская компания Oxford Immunotech. Она разрабатывает схожую тест-систему, которая отличается от ноу-хау НМИЦ гематологии набором фрагментов вируса, на которые детектируется ответ. Ученые Oxford Immunotech в течение четырех месяцев отслеживали состояние здоровья добровольцев, которых протестировали на наличие Т-клеточного ответа SARS CoV-2. В выборке пациентов с низким уровнем Т-лимфоцитов заболело около 1%, в то время как высокий Т-клеточный ответ обеспечил надежную защиту: в этой группе не заболел никто, при том, что антитела к SARS CoV-2 были далеко не у всех. Это позволяет надеяться, что часть людей из группы с высоким Т-клеточным ответом, которые ранее не болели, не заболеет COVID-19 и в будущем.

«В перспективе мы сможем установить «границу» Т-клеточного ответа, при пересечении которой, человек, скорее всего, не заболеет. А для тех, кто ее не пересек, возможно, болезнь будет протекать легче. Но для того, чтобы провести такие исследования, требуется время», — отметил Алексей Титов.

Ученые НМИЦ гематологии планируют завершить разработку теста уже зимой 2021 года. В ближайшее время он будет использоваться только в исследовательских целях. Однако на основе той же технологии работают некоторые тесты на латентный туберкулез (Т-спот), поэтому не исключено, что как минимум те же лаборатории, которые предоставляют такую услугу, смогут проводить тестирование.

Разработкой теста на определение Т-клеточного иммунитета занимается, например, компания Adaptive Biotechnologies в США. В основе их технологии лежит совсем другой принцип, чем в разработке НМИЦ гематологии: американцы намерены выявлять Т-клетки, специфичные к вирусу по присущим им уникальным молекулам. Какой из подходов окажется более совершенным, покажет время, считает Титов.

Роль Т-лимфоцитов:

Макрофаги и другие фагоциты, о которых рассказывалось в одноименных статьях, отвечают за врожденный иммунитет. Их работа не зависит от того, встречается организм с возникшей угрозой впервые или нет. Фагоциты просто подходят к чужеродному объекту и пожирают его. Угроза устраняется. 

У лимфоцитов задача иная. Контактируя с фагоцитами и друг с другом, они получают информацию о «врагах», непосредственно участвуют в их уничтожении, а потом запоминают «инцидент». В дальнейшем, при повторном проникновении той же бактерии, вируса или другого агрессора в организм лимфоциты повышаются (увеличиваются в числе) и формируют быстрый и эффективный иммунный ответ. 

Читайте также:  Гистиоцитоз из клеток Лангерганса у детей. Клинические рекомендации.

 Т-лимфоциты формируют цитотоксический иммунитет: они убивают агрессоров, вступая с ними в прямой контакт. Некоторые разновидности этих клеток не являются убийцами, а усиливают или ослабляют активность последних. 

Большая ценность лимфоцитов заключается в том, что они обладают способностью запоминать и формировать фонд иммунной памяти. Сведения обо всех перенесенных болезнях, отравлениях, о пересадке органов и переливаниях крови содержится в нашем организме, и ее хранителями являются лимфоциты. Очень важно, чтобы они выполняли свои задачи безукоризненно. В условиях, когда каждый второй человек страдает иммунодефицитом, вряд ли это можно назвать реальностью.

К счастью, иммунитету можно помочь. Препарат Трансфер Фактор содержит информационные молекулы, специально предназначенные для «обучения» лимфоцитов, помогает сбалансировать их работу и добиться гармонизации всех иммунных процессов. Средство можно принимать, если Т-лимфоциты повышены или снижены (то есть когда у человека имеется какое-либо заболевание), или если все в норме, но существует необходимость профилактики болезней.  В любом случае, прием Трансфер Фактора – это перспектива кардинально улучшить здоровье, вылечиться от имеющихся заболеваний и предупредить новые.

Жизненный цикл Т-лимфоцита

Каждая Т-клетка после сборки TCR проходит тестирование на функциональность случайно собранного рецептора (положительная селекция) и на отсутствие специфичности к собственным антигенам организма, т.е. на отсутствие очевидной аутоиммунной угрозы (отрицательная селекция). Этапы селекции происходят в вилочковой железе; при этом более 90% клеток-предшественников погибает, не сумев правильно собрать рецептор либо пройти селективный отбор. Выжившие Т-клетки пролиферируют и выходят из тимуса в кровоток — это наивные Т-лимфоциты, еще не встречавшиеся с антигеном. Наивная Т-клетка циркулирует в крови и периодически заходит в лимфоузлы, где в Т-клеточной зоне контактирует со специализированными клетками, которые представляют ей чужеродный антиген.

Рис. 1. Миграция эффекторной Т-клетки в ткань при вирусной инфекции [3].

Жизненный цикл Т-лимфоцита

Сигналы воспаления от зараженных эпителиальных клеток при участии резидентных клеток передаются эндотелию сосудов, клетки которого привлекают эффекторные Т-клетки хемокинами CXCL9, CXCL10. Роллинг:

при движении по посткапиллярной венуле в ткани эффекторная клетка замедляется, образуя временные контакты с Е-селектинами и P-селектинами на клетках : эффекторная клетка плотно прикрепляется к эндотелию при взаимодействии LFA-1 и других альфа-интегринов с ICAM-1 / VCAM-1 / MAdCAM-1(на эндотелии).Трансмиграция: эффекторная Т-клетка связывает эндотелиальный JAM-1 молекулами PECAM, CD9 LFA-19, и проникает через клетки эндотелия в подслизистую.

После встречи с антигеном в лимфоузле Т-клетка приобретает способность снова делиться — становится предшественницей Т-клеток памяти (Stem Cell Memory T cells

, TSCM). Cреди ее потомков появляются клетки центральной памяти (Central Memory T cells , TCM) и эффекторные клетки-предшественники (Effector Memory T cells , TEM), которые при делении дают короткоживущие эффекторные клетки, осуществляющие иммунную реакцию (TEMRA-клетки) [3]. Все эти клетки выходят из лимфоузла и перемещаются по крови. Эффекторные клетки затем могут покинуть кровоток для осуществления иммунной реакции в периферической ткани органа, где находится патоген. Что потом — снова путешествие по крови и лимфоузлам?

Читайте также:  Острая перемежающаяся порфирия: симптомы, диагностика, лечение

Рисунок 2. Схема перехода потомков активированных Т-лимфоцитов между популяциями [4]. Пояснения в тексте

Жизненный цикл Т-лимфоцита

Клетки стромы, т.е. основы лимфоузла, выделяют сигнальные вещества (хемокины) для того, чтобы позвать Т-клетку в лимфоузел. Распознают хемокины лимфоузлов рецепторы хоминга CCR7 и CD62L. Но на эффекторных клетках оба рецептора отсутствуют. Из-за этого долгое время было загадкой, как эффекторные клетки могут попасть из периферической ткани обратно во вторичные лимфоидные органы — селезенку и лимфоузлы.

В то же время стали накапливаться данные (о различиях в репертуарах TCR и профилях транскрипции между TEM в крови и в других тканях), которые никак не укладывались в концепцию постоянной миграции Т-клеток между тканями и кровью. Решено было выделить новую субпопуляцию — резидентные клетки памяти (Resident Memory T cells

, TRM), которые населяют определенный орган и не рециркулируют [5].

Рисунок 3. Сложный выбор эффекторной клетки.

To home

Жизненный цикл Т-лимфоцита

— процесс хоминга, или миграции Т-клеток, например, в наиболее привычное для наивных клеток место — лимфоузел. Альтернатива — не отправляться в путешествие по организму и превратиться в резидентную клетку ткани

Откуда впервые появляются резидентные клетки ткани? Это потомки эффекторных клеток, которые потеряли способность рециркулировать. Некоторые периферические для иммунной системы ткани, например слизистая тонкого кишечника и брюшная полость, позволяют эффекторным Т-лимфоцитам проникать внутрь свободно, другие — очень ограниченно. Большой поток эффекторных Т-клеток в эти ткани наблюдается только при реакции воспаления. К тканям второго типа относятся головной и спинной мозг, отделенные барьером от иммунной системы, а также многие другие ткани: периферические ганглии, слизистые половых органов и кишечника, легкие, эпидермис, глаза. Разница между двумя типами тканей — в экспрессии дополнительных молекул хоминга для эффекторных Т-клеток, например молекул адгезии MadCAM-1 для проникновения в эпителий [3].

Развитие, дифференцировка

Важную роль в их развитии играет тимус. Дифференцировка Т-лимфоцитов начинается уже в период эмбрионального развития. В вилочковой железе создается особое микроокружение за счет тимического эпителия, влияющее на дифференцировку Т-лимфоцитов.

Предшественники Т-лимфоцитов заселяют вилочковую железу, пролиферируют там, превращаются в Т-лимфоциты, а затем мигрируют в тимусзависимые зоны периферические органы иммунной системы, где приобретают способность к специфической активации. Под влиянием стромальных элементов лимфоциты приобретают способность реагировать на стимулы микроокружения, т.е. на тимические факторы, и синтезировать специфические маркеры тимоцитов и Т-лимфоцитов.

Процесс пролиферации лимфоцитов в вилочковой железе протекает очень интенсивно, но не все клетки мигрируют из вилочковой железы в виде Т-лимфоцитов: большинство из них там же погибает. Полагают, что причиной их гибели служит присоединение антигена к антигенспецифическому рецептору этих клеток.

Читайте также:  Болезнь сенлейн - геноха. Шенлейна-геноха болезнь

В вилочковой железе нет чужеродных антигенов, вот почему этот механизм может служить для удаления Т-лимфоцитов, способных реагировать с аутоструктурами организма, т.е. защищать его от аутоиммунных реакций.

Специфическое взаимодействие с антигеном служит началом процесса дифференцировки в зрелые и долгоживущие клетки, составляющие большую часть рециркулирующих Т-лимфоцитов.

Т-лимфоцит, аналогично В-лимфоциту, несет на своей поверхности специфические рецепторы для распознавания антигенов. Структурная основа процесса узнавания антигена до сих пор неизвестна.[13]

У всех иммунокомпетентных Т-лимфоцитов антигенный рецептор нековалентно, но достаточно прочно связан в комплекс с молекулой Т3, состоящей из пяти пептидных цепей, которая участвует в передаче сигнала от узнающего антиген гетеродимера внутрь клетки. Таким образом, рецептор Т-лимфоцитов представляет собой комплекс, образованный гетеродимером и Т3 (или СД3). [16]

Субпопуляции Т-лимфоцитов, их функции

Периферические Т-клетки подразделяются на различные субпопуляции, значительный прогресс изучения которых произошел с помощью техники моноклональных антител.

Т-хелперы (помощники, индукторы) — запрограммированы индуцировать размножение и (или) дифференцировку клеток других типов. Например, они индуцируют секрецию антител В-лимфоцитами и стимулируют моноциты, тучные клетки и предшественники Т-киллеров к участию в клеточных иммунных реакциях.

Т-хелперы активируют эффекторные, а Т-индукторы — регуляторные клетки, хотя различие между ними оказывается искусственным.

Эта субпопуляция активируется антигенами, ассоциируемыми с продуктами генов МНС класса II — молекулами класса II, представленными преимущественно на поверхности В-клеток и макрофагов.

Существует как минимум три класса Т-хелперов:

1. Т-хелперы, узнающие МНС. Они обладают специфичностью к антигену, презентированному в комплексе со своими молекулами МНС класса II.

Эти клетки пролиферируют в ответ на комплекс «антиген+молекулы МНС класса II», а также индуцируют пролиферацию В-клеток, связавших данный антиген и имеющих на своей поверхности молекулы МНС II класса, а также дифференцировку этих В-клеток до антителообразующих клеток;

2. Т-хелперы, узнающие иммуноглобулины. Некоторые Т-хелперы обладают специфичностью как к антигенам, так и к собственным идиотипическим детерминантам. Они активируют В-клетки, имеющие такие же идиотипические детерминанты.

Эти же Т-клетки узнают собственные идиотипы в комплексе со своими молекулами МНС класса II и, возможно, могут активировать В-клетки в отсутствие антигена и других Т-клеток.

Физиологическая роль этих клеток точно неизвестна;

3. Т-хелперы, секретирующие лимфокины. Часть Т-клеток осуществляет свою «хелперную» функцию через освобождение «дальнодействующих» факторов — ИЛ-2 и фактора, замещающего Т-клетки. Эти факторы называются лимфокинами.

Они активируют или способствуют активации других Т- или В-клеток, узнавая антиген в комплексе с собственными белками МНС класса II. Эти же клетки могут индуцировать реакции гиперчувствительности замедленного типа.

[14]